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2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。Robert Neville（Will Smith 饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻找食物，用广
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心理学博士玛格丽特·麦瑟森（西格妮·韦弗 Sigourney Weaver 饰）擅长用科学的手段分析各种难以解释的超自然现象，对于所谓的超能力更是充满质疑。在助手汤姆·巴克利（希里安·墨菲 Cilli
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尼克·弗林（保罗·达诺 Paul Dano 饰）是个年轻作家，从小和单身母亲朱迪（朱丽安·摩尔 Julianne Moore 饰）相依为命的他早就忘记父亲的样子，直到一天接到电话，自称他父亲的乔纳森（罗伯特·德尼罗 Robert De Niro 饰）被房东赶了出来，找他 借车搬家。天上掉下来个老爸，也是个落魄作家，还带着全部行李，让弗林在室友面前非常难堪。已经流落街头的乔纳森晚上到流浪汉收容所过夜，又恰逢弗林在此打工，几个不自然的晚上之后，乔纳森还是决定避嫌，从此只能到车站或无人工地混上一天是一天，还安慰
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麦迪森（安娜贝拉·沃丽丝 Annabelle Wallis 饰）在梦中不断看到恐怖谋杀案现场的幻象，而这些幻象实际上是真实发生过的凶案，她决定挖掘真相和自己的过去，却发现这一切与一位名叫“盖博瑞”的魔鬼有关。
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约翰·威克经历了前两次的追杀、特攻之后，由于执意破坏酒店规矩，因而遭到悬赏通缉，全球杀手闻风而至、一路追杀。这次他又将如何杀出重围，终结这场逃亡之旅。